ENSAYO CLINICO

The Lancet Neurology, Volumen 12, Tomo 5, Págs 435 - 442, Mayo 2013

Administración intratecal de un oligonucleótido antisentido contra la SOD1 en pacientes con ELA familiar: estudio en fase 1, aleatorizado, en humanos.

Dr Timothy M Miller MD a , Prof Alan Pestronk MD a, William David MD b, Prof Jeffrey Rothstein MD c, Ericka Simpson MD d, Prof Stanley H Appel MD d, Patricia L Andres MS b, Katy Mahoney BA b, Peggy Allred DPT b, Katie Alexander BA f, Lyle W Ostrow MD c, Prof David Schoenfeld PhD b, Eric A Macklin PhD b, Daniel A Norris PhD f, Georgios Manousakis MD a, Matthew Crisp BS a, Richard Smith MD e, C Frank Bennett PhD f, Kathie M Bishop PhD f, Prof Merit E Cudkowicz MD b

Resumen

Contexto:

Las mutaciones de la SOD1 son la causa del 13% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica familiar. En el modelo de rata cGli93Ala con ELA, la administración en líquido cefalorraquídeo del oligonucleótido antisentido ISIS 333611 rebajaba los niveles de RNAm de la SOD1 y las concentraciones de proteínas tisulares en la médula espinal y prolongaba la supervivencia. Tratamos de comprobar la seguridad, tolerancia y farmacocinética del ISIS 333611 tras la administración intratecal en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica familiar relacionada con la SOD1.

Métodos:

En este ensayo en fase 1 aleatorizado, con controles frente  a placebo, administramos el ISIS 333611 por infusión intratecal mediante una bomba externa sobre 11 a 5 horas en dosis crecientes (0-15 mg., 0-50 mg, 1-50 mg, 3-0 mg) a cuatro grupos de ocho pacientes con ELA positiva para SOD1 (seis pacientes asignados al ISIS 333611, dos al placebo en cada grupo). Realizamos la aleatorización mediante un sistema basado en la web, asignado los pacientes en bloques de cuatro. Los pacientes y los investigadores fueron hechos anónimos para la asignación del tratamiento. Se permitió a los pacientes reintegrarse en grupos sucesivos. Nuestro objetivo primario era valorar la seguridad y tolerancia del ISIS 333611. Las valoraciones se realizaron durante las infusiones y en torno a los 28 días tras la infusión.

Hallazgos

Siete de los ocho pacientes (88%) del grupo de placebo frente a 20 de 24 (83%) del grupo tratado con ÍSIS 333611 mostraron afectos adversos. Los más frecuentes fueron el síndrome post punción lumbar (3/8 (38%) frente a 8/24(33%)), dolor lumbar (4/8(50%) frente a 4/24 (17%)) y náuseas (0/8(0%) frente a 3/24(13%)). No recogimos efectos tóxicos limitantes de las dosis o cualquier contingencia en relación a la seguridad o la tolerancia del ISIS 333611. No aparecieron efectos adversos graves. La reincorporación y el tratamiento repetido también se toleraron bien.

Interpretación

Este ensayo es el primer estudio clínico sobre la administración intratecal de un oligonucleótido antisentido. El  ISIS 333611 se toleró bien tras su infusión intratecal y podría constituir un tratamiento útil para las enfermedades neurológicas.

Nota del T.: la terapia antisentido se basa en el uso de oligonucleótidos (pequeños fragmentos de ácido nucléico) antisentido, complementarios para una secuencia específica de un gen, con objeto de unirse al RNA mensajero del mismo y evitar así la producción de una proteína mutada.