afectacion de la
neurona motora en la proteinopatía multisistémica: implicaciones para la
ELA Y LA ENFERMEDAD DE NEURONA MOTORA
La miopatía con cuerpos de inclusión con enfermedad de Paget
y demencia frontotemporal (IBMPFD) se describió inicialmente como una
enfermedad degenrativa multisistémica autosómica dominante con penetrancia
incompleta de cada característica típica. Los primeros artículos describían
mutaciones en el gen de la proteína contenedora de valosina (PCV) como causa de
la misma, y la debilidad incapacitante de este trastorno se atribuía
históricamente a la enfermedad muscular. Nosotros hemos identificado
recientemente mutaciones en el gen de la PCV en varios individuos con ELA
familiar y sugerido que el espectro fenotípico de la IBMPFD se extiende para
incluir a la enfermedad de neurona motora.
La heterogeneicidad de esta
enfermedad ha crecido hasta abarcar al menos cuatro genes de la enfermedad con
un espectro fenotípico más extenso. El acrónimo IBMPFD es por tanto
insuficiente para explicar enfermedades debidas a la mutación de la PCV u otros
genes de IBMPFD identificados recientemente. Por el contrario, defendemos el
término Proteinopatía Multisistémica (PMS), utilizando PMS1 para una enfermedad
asociada a la mutación de la PCV y PMS2, PMS3, etc., para enfermedades con
mutaciones en otros genes conocidos. EL término PMS no sólo abarca la
característica patológica prominente de la agregación de proteínas previamente
descrita. Los defectos genéticos de la PMS implican un rango de mecanismos
biológicos incluyendo el procesamiento del ARN y la homeostasis de las
proteínas. Esos mecanismos pueden ser también relevantes para la biopatología
de enfermedades degenerativas de la neurona motora como la ELA y proporcionan un
vínculo adicional entre la ELA y la demencia frontotemporal.
HETEROGENEICIDAD SOMATICA DE LA EXPANSION REPETIDA DEL
HEXANUCLEOTIDO GGGGCC EN LOS PORTADORES DEL C9ORF72 EXPANDIDO
El análisis de vínculo en las familias autosómicas
dominantes cuyos miembros afectados desarrollan ELA, demencia frontotemporal o
ambas, y donde la anatomía patológica es positiva para TDP-43, han sugerido de
largo un locus mayor para la ELA-demencia frontotemporal en el cromosoma 9p21.
El pasado año, identificamos una expansión repetida del hexanucleótido GGGGCC
en la región no codificante del cromosoma 9 denominada estructura de lectura
abierta 72 (C9ORF72) como la mutación anormalmente responsable de enfermedad en
estas familias y la causa más frecuente de ELA y DFT hasta la fecha. Tal
mutación en los portadores es muy variable según los tejidos como resultado de
la inestabilidad somática. El mecanismo exacto de la inestabilidad no se conoce
bien. La discrepancia de la repetición C9ORF72 entre la sangre y el cerebro
podría tener implicaciones para las pruebas diagnósticas y debería tenerse en
cuenta cuando se realicen estudios correlativos de repeticiones con
endofenotipos clínicos y anatomopatológicos.
EVIDENCIAS DE UNA BASE OLIGOGÉNICA DE LA ELA
En los linajes afectados por la forma familiar de la ELA, la
penetrancia incompleta se observa con frecuencia así como una gran variabilidad
fenotípica. Planteamos la hipótesis de que ésto podría ser causado por una
herencia compleja de variantes de riesgo múltiple de múltiples genes. Suministramos
una fuerte evidencia a favor de la etiología oligogénica de la ELA. Esto puede
tener implicaciones importantes para la interpretación de los experimentos
sobre el exoma/genoma global designados para identificar nuevos genes asociados
a la ELA, y para el consejo genético, especialmente en miembros familiares no
afectados.
IDENTIFICACION DE NUEVOS GENES DE LA ELA MEDIANTE EL
ANALISIS DE VINCULOS Y LA SECUENCIACION DE EXOMAS
La ELA familiar supone aproximadamente el 10% de los casos,
siendo el resto esporádicos. La ELA es genéticamente heterogénea. Hasta la
fecha, se conocen los genes de un 55% de los casos familiares. Los defectos
genéticos están aún por identificar en el 42,2% de las familias de ELA en
nuestra cohorte. Las regiones cromosómicas implicadas en nuestro mapeo de
vínculos amplio del genoma no se solapan con loci previamente identificados,
implicando una sustancial heterogeneicidad genética. EL análisis de mapeo, en
combinación con la secuenciación y captura de exomas, nos ha ofrecido una gran
oportunidad para identificar nuevos genes de la ELA. Dos genes candidatos están
siendo validados en la actualidad en cohortes extensas de pacientes y
controles, tejidos de los pacientes y estudios funcionales. La identificación
de estos nuevos genes suministrará nuevos conocimientos de la base biológica de
la degeneración de neurona motora tanto familiar como esporádica, permitirá el
desarrollo de nuevos modelos de enfermedad y suministrará nuevas dianas para el
desarrollo de tratamientos.
ASOCIACION RESIDUAL DEL POLIMORFISMO DE UN SOLO NUCLEOTIDO
(SNP) DEL CROMOSOMA 9P21 CON LA ELA TRAS LA EXCLUSION DE CASOS CON MUTACION DEL
C9ORF72.
La expansión patológica de la repetición de un
hexanucleótido en un intrón del gen C9ORF72 es la causa de un 10% de los casos
de ELA totales, y se identificó tras unas series de análisis de vínculos y
asociaciones. EL SNP de riesgo y el haplotipo que señalan la mutación son
frecuentes en la población general. Es posible que la mutación no sea la única
variación causante de la enfermedad en esta región. Deben existir más
variaciones causantes de la enfermedad en el locus del cromosoma 9,
posiblemente resultantes en una asociación sintética.
ANALISIS DE SECUENCIACION TOTAL DE TRANSCRIPTOMAS EN EL
TEJIDO CEREBRAL DE PORTADORES DEL C9ORF72 EXPANDIDO.
La secuenciación del ARN muestra genes diferencialmente
expresados y cambios alternativos en los empalmes en los pacientes portadores
de las expansiones de repetición del C9ORF72. Las dianas específicas
identificadas en este estudio necesitan confirmarse en series adicionales de
pacientes y tejidos.
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